Hhd Herzkrankheit, HHD Herz-Krankheit.

Hhd Herzkrankheit, HHD Herz-Krankheit.

Hhd Herzkrankheit, HHD Herz disease._1

Ist Smad3 der Schlüssel zur Entzündung und Fibrose in hypertensive Herzerkrankung?

  1. Kristof Graf.
  2. Ute M. Schäfer-Graf

Einführung

Hypertensive Herzerkrankung (HHD) Durch myokardiale Remodeling nicht nur in den Linkens Ventrikel, Sondern Auch das linke Atrium und Rechten Ventrikels charakterisiert. Klinisch Wird es Durch intakte systolischen Funktion und diastolische Dysfunktion, gekennzeichnet, sterben sterben Hauptursache für kongestive Herzinsuffizienz bei Älteren Menschen Bilden, Auch als «mit erhaltener Auswurffraktion Herzversagen.» Hypertonie der bestimmende Faktor ist für sterben Entwicklung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion. 1 Wie vor Kurzem von Diez und Frohlich, 2 Erkenntnisse in hypertensiven Tieren und Patienten zeigen, die HHD Ergibt Sich Auch aus pathologischen Strukturelle Umgestaltung des Myokards in Reaktion Auf eine Anzahl von hämodynamischen und nonhemodynamic Faktoren in Hypertonie Verändert Meisten überprüft.

HHD ist histologisch Durch Die linksventrikuläre Hypertrophie, Herz Entzündung und Fibrose. Die histologischen Eigenschaften der Entzündung und Fibrose erstrecken Sich von der perivaskulären Raum in den intermuscular Interstitium. Die Diskrepanz von übermäßigen Myozytenhypertrophie und unverhältnismäßige myokardiale Fibrose Führt myokardialen Steifigkeit und Beeinträchtigung der diastolischen Funktion bei Patienten mit chronischer Hypertonie und Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion zu erhöht sterben.

Die aktivierung des Renin-Angiotensin (Ang) System (RAS) spielt Eine Wichtige pathophysiologische Rolle in HHD und sterben Entwicklung Entzündung und Fibrose myokardialen der. Dies Wird Durch Die ergebnisse gestutzt, sterben Blockade des RAS, mit Entweder Ang-Converting-Enzym-Inhibitoren oder Empfehlung STERBEN: Ihren Typ 1-Rezeptor-Blocker, verbessert merkbar sterben Herzfunktion und zurückbildet kardialen Remodeling bei Patienten mit Hypertonie. 3 Diese Schutzeffekte gerechnet gerechnet gerechnet gerechnet wurden BEREITS Beobachtet Weniger als niedrig dosierte RAS-Hemmung ohne Eine signifikante senkung von erhöhtem Blutdruck. 4

sterben Komponenten des Umbaus zu verstehen hat in therapeutischen Strategien zu Fortschritten geführt. DERZEIT HaBen verfügbaren Medikamente gerechnet gerechnet gerechnet gerechnet wurden den Ausgleichsmechanismus von postinfarction ventrikuläre Remodeling und DAMIT verwendet entgegenzuwirken, Morbidität und Mortalität zu reduzieren. In Einigen dieser Gefallene HaBen Strategien ventrikulären Morphologie und Funktion in HHD verbesserte gelassen. Jedoch im Klinischen Umfeld, Eine Überzeugende oder Leistungsstarke antifibrotic Strategie fehlt.

Die Entzündung als ein Frühes EREIGNIS in hypertensive Krankheit

Verschiedene Autoren HaBen gezeigt, die Eine Lokale Entzündung und Makrophageninfiltration früh Schlüsselereignisse für Reaktive myokardiale Fibrose Sind, vor Allem perivaskulären Fibrose, in experimentellen Modellen von Ang II vermittelten HHD. 4 Auch Hat sich gezeigt, Dass Ang II Leukozyten Transmigrations über Ang II-Typ 1-Rezeptor-Abhängige, Aber arteriellen Druck Unabhängige Mechanismen Unterstützt. Infiltrierten Makrophagen Sind Dafür Bekannt, Eine vielzahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren zu erzeugen, die, wiederum, den Entzündungsprozess zu verstärken und Gewebefibrose aktivieren. 5 Monozyten chemische Lockstoffe Protein 1 spielt Eine zentrale Rolle von Makrophagen-Akkumulation vermittelnde, myokardiale Fibrose in drucküberladenen Herzen Durch EINEN transformierenden Wachstumsfaktor (TGF) -β-vermittelten Prozess zu induzieren. 5

Insbesondere IST TGF-β / Smad3 Stoffwechselweg von Interesse wegen ihrer regulatorischen wirkungen auf sterben Entzündungsreaktion sterben. Von dieser Signalweg unterdrückt Zytokin und Chemokin-Expression in Immun- und Endothelzellen und REDUZIERT Neutrophilen und Makrophagen-Chemotaxis. Im Rahmen der ventrikulären Remodellierung, ein Weiterer interessanter Aspekt der TGF-β / Smad3 Stoffwechselweg ist sterben Verordnung der Fibroblastenaktivität. 6 Im Allgemeinen TGF-β sterben Proliferation von Fibroblasten sterben sterben inhibiert sterben. Jedoch induziert es phänotypischen Veränderungen in Fibroblasten Produktion von extrazellulären Matrixproteinen zu erhöhen. Eine Wachsende Zahl von Hinweisen deutet darauf hin, Beteiligung der TGF-β / Smad3 Weg Sowohl in der Induktions und Auflösung der Entzündungsreaktion sterben. Smad3-null Tiere zeigten Lokale Infiltration von Monozyten 7 in Haut Exzisionswunden verringert und hatte Hautentzündung nach der Exposition REDUZIERT Gegenüber ionisierender strahlung 6 Außerdem Smad3 — / — zeigten Monozyten Eine abgestumpfte chemotaktische Reaktion auf TGF-β.

Bujak et al 8 untersuchten sterben wirkungen von Smad3 Genzerstörung auf Myokardinfarkt Heilung und der Pathogenese der kardialen Remodeling. Interstitielle Fibrose Würde Deutlich REDUZIERT. Im Vergleich mit Wildtyp-Tiere, Smad3 — / — Mäuse zeigten verringerte dilative Umbau und abgeschwächten diastolische Dysfunktion, während Infarktgröße Zwischen den Beiden Gruppen Vergleichbar Krieg sterben. Sie schlugen vor, dass fibrotischen Umbau sank im Infarkt Smad3-null Herzen abrogation zurückzuführen sein Kann der profibrotischen TGF-β-Antworten.

Divakaran et al 9 untersuchten Die Rolle von Smad3 Deletion in Einems Modell der druckinduzierten Hypertrophie Durch Aortakonstriktion induziert. VERLUST von Smad3 Signalisierungs führte zu Einer signifikanten 60% igen Abnahme der myokardialen Fibrose. Verwendung MikroRNA Mikroarray, zeigten sie, dass Mikro-RNAs in Smad3 Würden gerechnet exprimierten differentiell — / — Mausen und von 10 kandidaten mikroRNAs, 2 Waren ausreichend, Kollagen-Genexpression in isolierten Herzfibroblasten zu verringern. Überraschenderweise 9 Wird Mortalität von Smad3 sterben — / — Mausen und sterben Herzhypertrophie nach der Druckbelastung gerechnet gerechnet gerechnet gerechnet wurden merkbar erhöht, Auch anzeigt (vor Allem Größe der Myozyten sterben), schädliche wirkungen nach Smad3 Deletion in diesem Speziellen Modell und Hypothese sterben unterstützen, sterben dass TGF — β / Smad3 Stoffwechselweg vermittelt profibrotischen und antihypertrophe Signale im Herzen.

In der vorliegenden Ausgabe von hypertonie. Huang et al 10 Smad3 als Kritischer Mediator der Ang II-vermittelter Herz Entzündung und Fibrose identifiziert. Sie zeigten, Dass Ang II Herz-Entzündung induzierten, insbesondere perivaskuläre Entzündung, Würde Zunahme der LV Masse und sterben Entwicklung von Herzfibrose in Smad3 inhibiert — / — Mäuse infundiert mit Ang II. Die Autoren gehen, dass Smad3 — / — Mäuse gegen Ang II-vermittelte Herzfibrose und Entzündungen geschützt Waren.

Diese ergebnisse legen nahe, dass Smad3 Targeting Kanns Eine neue therapeutische Strategie zur Prävention von Entzündung und Fibrose in HHD (Bild) sein. Dies ist in Übereinstimmung mit den Studien in Myokardinfarkt von Bujak präsentiert et al kürzlich 8 Wobei Smad3 — / — Mäuse zeigten weniger interstitielle Fibrose im noninfarcted Myokard und verbesserte Herzfunktion. Allerdings zeigen sterben Jüngsten Beobachtung Durch Divakaran et al 9, Hemmung / Löschung von Smad3 möglicherweise nicht nur von vorteil sein Sterben sterben. Ob stirbt ein Spezifisches Problem des untersuchten-modelle ist (Aortakonstriktion in Smad3 — / — Mäuse) ist nicht klar. Weitere Studien, die dies Auswirkungen der Smad3 Löschung Untersuchung benötigt negativen STERBEN.

Zahl. Mechanismus (en) der Smad3-vermittelten wirkungen auf hypertensive Remodellierung HHD Führt. Erhöhten Blutdruck Führt zur aktivierung des RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). Stirbt Führt zur aktivierung von TGF-β / Smad3-Signalisierung, sterben mit entzündlichen Ereignissen stimuliert, Wie Monozyt Chemoattractant Protein (MCP) 1 und ICAM (ICAM) 1 in das Gefäßsystem und das Myokard. Smad3 Signalisierung ist für Eine erhöhung der interstitiellen Makrophagen und Lokale Entzündung, sterben anschließend Durch Eine erhöhung der extrazellulären Matrixproduktion und verbesserter Fibrose folgt. Neuere Studien deuten Auf eine Beteiligung von microRNAs in den erweiterten fibrotische Prozess vermittelt Durch Smad3. 9 Erhöhter Blutdruck und sterben aktivierung des RAAS stimulieren kontinuierlich Entzündungs ​​Signalisierungs- und coactivate Wachstumsfaktor Wege Führt zu Einer Entzündung, Fibrose, Myozytenhypertrophie und Fibroblasten-Proliferation. Die Hemmung der Smad3 Signalisierung verhindert hypertensive Umbau Durch Wichtige frühe EREIGNISSE dieses Prozesses Hemmung, einschließlich interstitielle Entzündung und Fibrose.

Dennoch verstärken vorliegenden Erkenntnisse weiter sterben zentrale Rolle der TGF-β / Smad3 Weg bei der Verordnung der Herzfibrose und Entzündungen zu HHD und kardialen Remodeling Führt sterben. Smad3 ist Eindeutig ein interessantes Ziel für neue therapeutische Strategien, insbesondere Verhinderung der schädlichen wirkungen der Fibrose im Myokard fortschreitet.

Anerkennungen

Finanzierungsquellen

Die Arbeit von K. G. Wird von der Zukunftsfond Berlin / Investionsbank Berlin Brandenburg, Projektnummer 10142873 Unterstützt.

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